Le président des Etats-Unis confie une mission suicide à Machete : sauver le pays d'un redoutable chef de cartel mexicain, qui menace d'envoyer un missile nucléaire sur le sol américain.
Marv se demande comment il a fait pour échouer au milieu d'un tas de cadavres. Johnny, jeune joueur sûr de lui, débarque à Sin City et ose affronter la plus redoutable crapule de la ville, le sénateur Roark. Dwight McCarthy vit son ultime face-à-face avec Ava Lord, la femme de ses rêves, mais aussi de ses cauchemars. De son côté, Nancy Callahan est dévastée par le suicide de John Hartigan qui, par son geste, a cherché à la protéger. Enragée et brisée par le chagrin, elle n'aspire plus qu'à assouvir sa soif de vengeance. Elle pourra compter sur Marv...
Ils ont cru qu'il était un simple ouvrier, un bouc émissaire idéal pour porter le chapeau d'un assassinat politique. Ils ignoraient qu'il s'agissait de Machete, un ancien agent fédéral hors pair, une légende... Laissé pour mort après son affrontement avec le puissant baron de la drogue mexicain Torrez, Machete s'est réfugié au Texas, où il cherche à oublier son passé. L'assassinat d'un sénateur et un coup monté font de lui l'homme le plus recherché du pays.
Dans une petite ville, deux médecins constatent que leurs patients sont soudain affectés par une gangrène et un regard vide inquiétant. Si des millions d'individus sont contaminés, une poignée d'entre eux se battra jusqu'au bout...
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